British Journal of Psychiatry (BJPsych) er et kjent tidsskrift innenfor psykiatri hvor det publiseres artikler av høy standard. Noe mindre kjent er BJPsych Bulletin som har hovedfokus på psykiatrisk praksis. Mens det første krever tilgang gjennom abonnement er det andre åpent tilgjengelig for alle. Samtidig er det gjerne nyttige artikler også i dette tidsskriftet.
Om første- og andregenerasjons antipsykotika (FGA og SGA)
I siste nummer av BJPsych Bulletin har de en artikkel hvor de har undersøkt hvordan leger i spesialisering i psykiatri forholder seg til eldre antipsykotika. Antipsykotiske legemidler har vært i bruk siden klorpromazin kom på markedet (solgt i Norge som Largactil, avregistrert i 2007). Etterhvert kom det flere andre preparater på markedet. Antipsykotika er primært dopamin-2-reseptor-blokkere. Med klozapin (Leponex) kom et preparat med en atypisk effekt på markedet og innledet det som blir kalt atypiske eller andre generasjons antipsykotika (SGA eller AGA) (mens de som allerede var på markedet ble kalt førstegenerasjons antipsykotika (FGA)). Et annet navn på de atypiske er dopamin-serotonin-blokkere og utgangspunktet er at de også blokkerer serotonin-reseptorer presynaptisk på dopamine nevroner og dermed opphever noe av bivirkningene man ser ved FGA (dog gir de gjerne andre bivirkninger). Et særlig atypisk legemiddel som bør nevnes er aripiprazol (Abilify) som av noen klassifiseres som tredje generasjons antipsykotika da det ikke er er en dopamin-serotonin-blokker, men en partiell dopaminagonist (delvis blokkerer og delvis stimulerer dopaminreseptor). Men det er vanlig å også inkludere aripiprazol når man snakker om SGA. Etter undertegnedes erfaring og som forskrivningspraksis viser er de atypiske blitt de mer vanlige antipsykotiske legemidlene, og man bør derfor kanskje først og fremst bruke begrepet SGA og ikke atypisk.
Utgangspunktet for artikkelen jeg vil fortelle om i dette blogginnlegget, “First-generation antipsychotics: not gone but forgotten” (Dibben et al 2016) i BJPSych Bulletin, er at psykiatrisk praksis er dominert av forskrivning av SGA fremfor FGA og hvor FGA helst brukes i akuttsituasjoner mens SGA brukes ved mer langvarig behandling. Samtidig viser forskningsresulateter at det ikke er noe klart rasjonale for dette. Her viser de til CATIE– (USA) og CUtLASS 1– (UK) studiene som er to store ikke-kommersielle kliniske utprøvinger som sammenligner bruken av FGA og SGA for folk med kronisk schizofreni. En av fordelene med disse studiene er at mens industrifinansiert forskning ofte undersøker om medisin A virker bedre enn medisin B under ideelle forhold, så har disse studiene i større grad forsøkt å finne ut om medisin A virker bedre enn medisin B i vanlig klinisk praksis. Dette la de til rette for med bl.a. brede inklusjonskriterier (industrien forsker ofte på de friskeste av de schizofrene) og istedenfor å se på utfall å symptomscorer, så målte de tiden det tok før man valgte å bytte til et annet preparat uansett årsak (både manglende effekt og bivirkninger under ett) for CATIE og livkvalitet etter ett år for CUtLASS 1.
Det kan først nevnes at begge studiene fant en klart bedre effekt av klozapin i forhold til samtlige andre legemidler, både FGA og andre SGA. Derimot fant man ingen øvrig forskjell i effekt mellom FGA og SGA, og heller ikke større forskjeller i bivirkninger.
CATIE viste at de fleste preparater har sine begrensninger da 74% byttet fra det opprinnelige medikamentet ila av en 18 måneders periode (færrest byttet bort fra olanzapin, 64%, men det hadde også størst belastning med bivirkninger). CATIE benyttet seg av perfenazin (Trilafon) som representant for FGA og de fant for øvrig ingen forskjell mellom dette og de øvrige SGA i effektivitet eller ekstrapyramidale bivirkninger (EPS). Det kom heller ikke frem noe evidens for at SGA var bedre mot negative symptomer eller kognitiv svikt. Type bivirkning var det som først og fremst skilte medikamentene, hvor olanzapin (Zyprexa) ga mest vektoppgang og dyslipidemi, kvetiapin (Seroquel) ga mest antikolinerge effekter og risperidon (Risperdal) mest hyperprolaktinemi og seksuelle bivirkninger.
CUtLASS 1 viste at SGA ga ingen bedring i livskvalitet etter ett år i forhold til FGA, faktisk klarte de som stod på FGA seg litt bedre (har ikke sjekket p-verdi for dette). Det var ingen forskjeller i forekomsten av objektivt registrerte EPS. Deltagerene oppga ingen spesiell prefanse for en av medikamentgruppene (bortsett fra klozapin).
I en god kommentartikkel (Lewis og Lieberman 2008, som jeg forøvrig også har plukket fra til de to forrige avsnittene) tar man opp at ingen av studiene har sett på tardive dyskinesier, en tilstand som ikke er så uvanlig etter årelang bruk av FGA. Selv om SGA kanskje ikke er like uskyldige med hensyn til tardive dyskinesier som først antatt, er dette likevel en mulig begrensning ved FGA. Dette må veies opp mot risikoen for de metabolske konsekvensene av SGA.
Førstegenerasjonsantipsykotika: ikke forsvunnet men glemt
I artikkelen jeg nevnte tidligere oppe (Dibben et al 2016) oppsummerer de resultatene av CATIE og CUtLASS som at SGA (utenom klozapin) ikke er mer effektive enn FGA, de har ulike bivirkningsprofil, men forekomsten av EPS er lik for begge grupper, og at man derfor i NICE-retningslinjer for schizofreni ikke kan anbefale den ene medikamentgruppen foran den andre. Til tross for dette blir FGA stadig sjeldnere brukt og de ville se på hvordan yngre leger så på og forholdt seg til FGA i forhold til SGA. En ting de ikke tok opp i artikkelen er økt risiko for tardive dyskinesier ved FGA som omtalt i forrige avsnitt. Utgangspunktet til Dibben et al er at FGA kan være et vel så riktig førstevalg for en pasient som et SGA så lenge man er forsiktig med dose-titrering og unngår polyfarmasi, høy dosering og høypotente medlemmer av gruppen.
Under arbeidet med artikkelen sendte Dibben et al. ut et elektronisk spørreskjema via Survey Monkey til 146 leger som jobbet i psykiatrien uten å være spesialister (det var turnusleger i psykiatrien, allmennleger i psykiatrien og leger som utdannet seg til å bli psykiatere, hvorav siste gruppe utgjorde 80%). Responsraten var på 69%.
Resultater fra studien
- 67% oppga at riktig at det ikke er forskjell mellom FGA og SGA (unntatt klozapin) i hvor effektive de var. 18% mente derimot at SGA var mer effektive.
- 60% hadde motforestillinger (“concerns”) mot å forskrive FGA, hovedsaklig grunnet bivirkninger, sekundært (20%) grunnet manglende erfaring
- FGA ble sett på til å ha flere og sterkere bivirkninger enn SGA og de nevnte som regel EPS, særlig tardive dyskinesier, malignt nevroleptikasyndrom, prolaktinstigning, antikolinerge effekter, økt QTc-tid, kardiell toksisitet og brå død.
- 24% oppga at de aldri hatt sett at en pasient ble satt på peroral FGA-medikasjon (utenom akuttsituasjon eller som behovsmedisin). Haloperidol (Haldol) var mest kjent og ble oppgitt av 2/3 av legene.
- 60% hadde aldri satt i gang med peroral FGA-medikasjon på en pasient.
- Mens 87% var trygg på å starte opp med SGA hos en pasient, var det bare 39% som følte seg trygg på å starte opp med FGA.
Diskusjon
Det er altså klart at yngre leger har lite kjennskap til FGA. Hvor lenge de hadde vært i spesialisering så ikke ut til å ha noen særlig påvirkning på dette. Man kan da også tenke seg at de som overleger/spesialister i psykiatri vil kunne fortsette å ha en del av de samme holdningene. Kanskje har SGA blitt solgt inn for mye, for deltageren var mindre bekymret for bivirkningene ved SGA enn FGA.
Studien tyder på at leger i spesialisering ikke er trygge på å skrive ut/ordinere FGA. Ila det siste tiåret har vi sett en dominans av SGA, gjerne før deres effekt og bivirkninger har vært godt nok undersøkt. Kan man ha fått en kultur for å bruke mest SGA som ikke har sitt utgangspunkt i evidens? Kanskje kan det være det at FGA har mer umiddelbare bivirkninger (f.eks. akutt dystoni) sammenlignet med de mer snikende bivirkningene av SGA (f.eks. metabolsk syndrom) som er årsak til at man unngår det.
Forfatterene viser til NICE-retningslinjene for psykose og schizofreni som ikke fremmer SGA fremfor FGA. Der står det først og fremst at man skal diskutere fordeler og ulemper med ulike medikamenter med pasienten før man treffer et valg. Derimot står det både i NICE-retningslinjene og i de norske retningslinjene at hvis man ikke lykkes med to ulike antipsykotika, hvorav minst ett av dem er et SGA (utenom klozapin) skal man prøve klozapin:
“1.5.7.2 Offer clozapine to people with schizophrenia whose illness has not responded adequately to treatment despite the sequential use of adequate doses of at least 2 different antipsychotic drugs. At least 1 of the drugs should be a non-clozapine second-generation antipsychotic.”
“Pasienter med schizofrenidiagnose som ikke har hatt tilfredsstillende behandlingsrespons på minst to forskjellige antipsykotika (hvorav minst ett AGA), gitt over tilstrekkelig lang tid og i tilstrekkelige doser, bør tilbys behandling med clozapin.”
En ting jeg er uenig med forfatterene Dibben et al er at retningslinjene ikke påvirker at folk oftere velger SGA. Jeg har selv lenge kjent til teksten som jeg siterer fra de norske retningslinjene (og som man ser er nærmest identisk med NICE-retningslinjene), og det er veldig lett å oppfatte denne teksten med “hvorav minst ett AGA [SGA]” som at det er viktigst å prøve ut dette. Man kan altså ifølge retningslinjene prøve ut to SGA, men ikke to FGA.
Dibben et al kommer med to forslag til at ikke FGA sin nytte blir glemt:
- Utvikling av evidensbasert pasientinformasjon som gjør at man lettere kan ta et informert valg.
- Dagens behandlere må begynne å vurdere FGA som relevante valg når man skal velge antipsykotika.
På slutten her vil jeg gjenta at de snakket lite om risikoen for tardive dyskinesier, men jeg har erfaring med at en del pasienter som ikke ha respondert godt på SGA gjerne kan få en vesentlig bedring etter at man har byttet til et FGA. Så jeg er forsåvidt helt enig i at FGA alltid må komme i betraktning når man velger antipsykotisk legemiddel. Jeg tror resultatet av denne studien er vel så relevant for Norge og norske leger i spesialsiering i psykiatri. Det ville være veldig interessant å forsøke å reprodusere studien under norske forhold.
