Hvor lenge skal man stå på antipsykotika?

Jeg hadde nylig gleden av å holde en to timers undervisning for leger i spesialisering om temaet “Farmakologisk behandling av psykoser”. Jeg har relativt kort fartstid som spesialist, men det er et meget sentralt tema i mitt arbeid (dog har vi fokus på mye annet også!) og jeg prøver å lese meg opp så godt jeg kan og stadig lære nye ting.

Et av momentene som ble diskutert er hvor lenge man bør la pasientene bruke antipsykotika etter første eller etter flere psykotiske episoder. Altså stå på antipsykotiske medisiner for å forebygge nye psykotiske episoder.

Nasjonale retningslinjer for psykosebehandling lister opp på side 19 de viktigste anbefalingene vedrørende vedlikeholdsbehandling. Der står det blant annet at “Pasienter som er til førstegangsbehandling for en psykose, og som oppfyller diagnosekriteriene for schizofreni, bør tilbys vedlikeholdsbehandling i to år.” Og videre “Pasienter med tilbakefall bør tilbys langvarig vedlikeholdsbehandling (opp til fem år). Pasientens kliniske status, inkludert symptomer og bivirkninger samt behov for fortsatt behandling, bør evalueres grundig minst én gang årlig.” [Mine understrekinger]

I begrunnelsen (side 83) står det: “Etter oppnådd symptomfrihet vil fortsatt bruk av antipsykotika beskytte mot tilbakefall. Over en periode på flere år vil behandling redusere risikoen til omtrent 2/3 av det en ser hos ubehandlede pasienter (315;316). Selv om vi vet at en undergruppe pasienter (10–20 %) ikke vil oppleve tilbakefall, finnes det i dag ingen prøver, tester eller andre kjennetegn som på forhånd kan fortelle oss hvem dette er (315;317). Alle eksisterende retningslinjer for behandling anbefaler derfor at pasienter som oppfyller diagnosekriteriene for schizofreni og andre langvarige psykoselidelser, tilbys forebyggende behandling med antipsykotiske legemidler (296;318;319). Det mulige unntaket i denne anbefalingen er pasienter med svært kortvarige psykoseepisoder uten negative psykososiale konsekvenser.”

I diskusjonen vi hadde ble det tatt opp at to års behandling kanskje er i meste laget. Jeg har også inntrykk av at en del av kritikken mot bruk av antipsykotika også dreier seg om langtidsbehandlingen. Vi ser riktignok enkelte pasienter som har sluttet med antipsykotika mange ganger og fått nye tilbakefall, og da er det lettere å anbefale at man fortsetter over lengre tid. Men pasientpopulasjonen er mangeartet, og det er ikke sikkert dette er riktig for alle.

I en tid hvor det er stort fokus på brukermedvirkning er pasientens ønske helt sentralt. Samtidig er det ikke å stikke under en stol at leger generelt er flinke til å legge føringer for pasienter (en fersk doktorgrad har dokumentert dette), og vi har et stort ansvar for de råd vi gir.

En fersk artikkel i British Journal of Psychiatry tar opp dette temaet: “Should psychiatrists be more cautious about the long-term prophylactic use of antipsychotics?” (Murray et al 2016).

Artikkelen starter med at det ikke er tvil om effekten av antipsykotika ved akutt behandling av psykose, men stiller spørsmål vedrørende langtidsbehandling og om effekten veier opp for bivirkningene. Leff & Wing beskrev i 1971 en profylaktisk (forebyggende) effekt av antipsykotika og senere studier har bekreftet dette. Imidlertid har det vært få av studiene som har vart lenger enn et år.

Det er fem temaer som tas opp i artikkelen, a) effekten av antipsykotika på den fysiske helsen, b) effekten på hjernestruktur, c) antipsykotisk effekt ved langtidsbruk, d) antipsykotika-indusert dopaminreseptor-supersensitivtet og e) behandlingsresistent schizofreni (TRS).

Fysisk helse

Det er økt dødelighet blant schizofrene sammenlignet med befolkningen generelt. Dødeligheten har heller ikke sunket de senere år slik det har for resten av befolkningen. Selvmord står for noe av dette, men det forklarer ikke den store forskjellen. Av korrigerbare årsaker er røyking, rusmidler, dårlig kosthold og mangel på fysisk aktivitet (alle områder hvor vi bør sette inn en betydelig bedre innsats enn vi gjør i dag). Antipsykotika kan føre til hjerterytmeforstyrrelser, dyslipedemi, fedme, insulinresistens/diabetes. Samtidig viser en svensk registerstudie at det er lavere dødelighet hos kronisk schizofrene hvis de står på antipsykotika, så dette er ikke et argument i seg selv mot langtidsbehandling.

Forandringer i hjernestruktur

Det er kjent at schizofrene har subtile endringer i hjerneutviklingen ved debut av sykdommen og at dette utvikler seg over tid. Hoveddelen skyldes trolig miljøfaktorer, og aktuelle her er antipsykotika, rusmisbruk, røyking, overvekt og diabetes. Dyrestudier har vist at antipsykotika kan redusere hjernebarkvolumet (men fører ikke til nevrontap). Langtidsbruk av høydose førstegenerasjons antipsykotika (FGA) gir størst risiko, mens lavdose FGA og andregenerasjons antipsykotika (SGA) gir mindre risiko. Det er også indikasjoner på at antipsykotika kan ha negativ effekt på hukommelse og rom- og arbeidsminne. Endringer i grå substans (hjernebark) ved schizofreni er assosiert med svikt i kognitive domener, men det siste har ikke direkte blitt koblet opp mot antipsykotika. Konklusjonen er at det er ingen sikker forbindelse mellom endringer sett ved MR-bilder og fall i kognitive og funksjonelle funksjoner. Det er derfor usikkert om antipsykotika har en klar negativ effekt mht forandringer i hjernestruktur.

Bedrer antipsykotika langtidsutsiktene for pasientene?

Seponeringsstudier (hvor man slutter å ta antipsykotika) viser økt risiko for tilbakefall uten antipsykotika. Leuchts metaanalyse fra 2012 viste at vedlikeholdsbehandling med antipsykotika reduserte tilbakefallsrisiko hos schizofrene etter to års oppfølging. En oppfølgingsstudie som fulgte 70 pasienter over 20 år viste at 15 pasienter som ikke brukte antipsykotika hadde færre psykotiske symptomer enn de 25 som stod vedvarende på antipsykotika (men her er det også en fare for seleksjon da det gjerne er de friskeste som heller ikke får antipsykotika).

Interessant nok er det en del pasienter som klarer seg helt fint uten antipsykotika over tid selv om de en gang har fått en schizofreni-diagnose. Data fra UK ÆSOP viste at 18% av de som var diagnostisert med schizofreni hadde ikke tatt antipsykotika på to år og hadde heller ingen psykotiske symptomer. Wils & Nordentoft hentet data fra den danske OPUS-studien som inkludert 496 pasienter i 10 år, og 30% hadde remisjon fra psykotiske symptomer uten bruk av antipsykotika. Dette viser at det er en betydelig andel pasienter (18-30%?) som fint kan klare seg uten antipsykotika, samtidig som det er verd å merke seg at over 70% ikke gjør det.

Wunderink et al fra JAMA Psychiatry 2013 så på pasienter med førstegangspsykose med effekt av antipsykotika. 6 måneder etter remisjon ble de randomisert i 18 måneder og delt i to grupper. Gruppe A ble oppfordret til å redusere dosen eller seponere antipsykotika, mens gruppe B fulgte standard vedlikeholdsbehandling. Resultatet var etter 18 måneder at det var dobbelt så mye tilbakefall i den første gruppen. Dette kan støtte at det kan være riktig  fortsette med antipsykotika i to år. Dog er det vel verd  merke seg at etter 7 år var recovery-raten dobbelt så stor for gruppe A, så det kan se ut til at går man lenger frem i tid klarer man seg bedre uten vedlikeholdsbehandling. Det er likevel vanskelig å trekke en klar konklusjon her da det var en liten studie og bare 21% av pasientene i gruppe A hadde sluttet med AP (samt omtrent like mange brukte kun en lav dose siste to år).

Supersensitivitet av dopaminreseptor

De fleste akutt psykotiske pasienter viser en overdreven presynaptisk produksjon av dopamin i striatum. Antipsykotika virker ved blokkere Dopamin-2-(D2)-reseptor (og til en viss grad D3-reseptor) postsynaptisk, altså “i leddet nedenfor der problemet sitter”. Spørsmålet som stilles er om langtidsbruk av antipsykotika kan føre til forandringer av D2/D3-reseptorer. (Skulle vi heller hatt legemidler som reduserte dopaminsyntesen fremfor å blokkere effekt av dopamin?)

I en dyrestudie ga man amfetamin til rotter for å simulere psykose. Det viste seg at haloperidol (Haldol) og olanzapin (Zyprexa) i økende grad mistet sin effektivitet på den amfetamin-induserte bevegelsen og betingede unnvikelsen (altså kan man mistenke redusert antipsykotisk effekt også). Dette kunne kun motvirkes midlertidig ved øke doseringen av antipsykotika. Man tenker at svikten av antipsykotikas effekt er knyttet til en 20-40% økniing av D2/D3-reseptor-tetthet.

Man så også en tilsvarende økning av høydose antipsykotika hos katter, men interessant nok skjedde det ikke hvis metningen av reseptorene lå på under 80% eller om de bare av og til var mettet. Konklusjonen her er at oppreguleringen av  D2/D3-reseptorer skyldes høydose antipsykotika-behandling.

Post-mortem studier av schizofrene pasienter har også vist økt D2/D3-reseptortetthet. De fleste av disse hadde stått på antipsykotika over lang tid.

En meta-analyse på in vivo-studier med PET og SPECT viste at pasienter som tidligere har fått antipsykotika har økt antall D2- og D3-reseptorer, mens pasienter som aldri har fått antipsykotika viste ingen forskjell i forhold til de friske kontrollene. En PET-studie viste 30% forskjell på pasienter med og uten antipsykotika. De fant kun to longitudinelle studier. Konig et al viste en 10% økning av reseptorer etter 2 måneder hos en pasient som fikk store doser klorpromazin. Mizrahi et al så at 8 pasienter som aldri hatt fått antipsykotika var lik de friske kontrollene ved start, men etter to-tre uker på antipsykotika (10 mg olanzapin eller 2-3 mg risperidon) hadde de økt antall D2- og D3-reseptorer i enkelte områder av hjernen.

Chouinard et al snakket allerede i 1978 om en supersensitivitet i motorsystemet som de referte til som tardive dyskinesier og de snakket om “drug-induced psychotic relapses” som var assosiert med tardivie dyskinesier etter langtidsbehandling med høydose FGA. Det var helt klart en toleranseutvikling mot antipsykotika. I en kohort-studie m/8620 pasienter (Tenback et al 2007) så man en forvering av psykose når tardive dyskinesier inntraff.

Det ble påpekt et iboende problem med seponeringstuider (Carpenter et al 1977) som påpekte at “straks pasienter starter med medisiner er de mindre sårbare for tilbakefall hvis de får vedlikeholdsbehandling med antipsykotika. Men hva om disse pasientene aldri hadde blitt behandlet med medikamenter til å begynne med? Vi påpeker mulighet for at antipsykotisk medisinering kan gjøre noen pasienter mer sårbare for fremtidige tilbakefall enn hva tilfellet ville vært om sykdommen fikk følge sitt naturlige forløp”. [Min kjappe oversettelse]

Moncrieff skrev også i 2006 at “seponering av antipsykotika kan øke risikoen for tilbakefall utover risikoen til den underliggende forstyrrelsen”. Det er verd å merke seg at det også har vært rapporter om seponeringspsykoser hos pasienter uten tidligere psykiske problemer, men som har fått D2-blokkere (antipsykotika) av andre årsaker.

Joyce et al 2001 ga haloperidol til rotter i 9 måneder. De observerte økt antall D2-reseptorer i minst 2 måneder etter seponering av antipsykotika. Overført til mennesker, kan det bety at man har sårbarhet i over et år etter seponering? Det nevnes pasienter som beskriver en vanskelig tid etter seponering med agitasjon, insomni og tilbakefall av psykotiske symptomer.

Oppsummert kan oppregulering av D2- og D3-reseptorer forekomme ved langtidsbruk av antipsykotika. Studier av pasienter kan tyde på utvikling av D2-supersensitivitet og indirekte bevis for at det kan være årsak til fallende effekt av antipsykotika og årsak til tilbakefall etter seponering. Samtidig mangler man studier på om tilbakefall etter seponering har en direkte forbindelse til D2- og D3-reseptorer. Så her trengs det mer forskning.

Det er verd å merke seg at partielle agonister ikke ser ut til å utvikle D2-reseptor-supersensitivitet hos dyr. (Selv om studien ikke sier det, er det bare et antipsykotika på markedet i dag som er en partiell agonist og det er aripiprazol (Abilify).) Samtidig kan det å bytte til aripiprazol hos pasienter som har stått på D2-blokkere (fulle antagonister) føre til forverring av psykose. Så kanskje er dette et legemiddel å starte med, men ikke å bytte til for pasienter som har fått langvarig behandling med andre antipsykotika tidligere.

Behandlingsresistent schizofreni (TRS)

En del pasienter som ikke responderer på D2-blokkere har heller ikke unormal dopaminsyntese i utgangspunktet, så da er det kanskje ikke så rart at man ikke får effekt. Andre pasienter har effekt av antipsykotika i starten, men effekt avtar. Kan dette skyldes utvikling av supersensitivitet av D2-reseptorer?

Ved TRS bør man alltid prøve ut klozapin (Leponex), gitt at det lar seg gjøre, da det har vist å kunne ha god effekt når andre antipsykotika ikke virker. Men hvorfor er det ikke like overlegent ved førstegangspsykose? Klozapin gir lavere og mer forbigående metning av D2-/D3-reseptorer enn andre antipsykotika. Kan supersensitiviteten da gradvis avta og likeens de tardive dyskinesiene (som klozapin også kan hjelpe mot).

Dessverre er det slik at mange pasienter med TRS ofte settes på høye doser av D2-blokkere i håp om effekt selv om moderate doser ikke har det. Dette bør vi kanskje slutte med. Det er behov for studier på pasienter med TRS som ikke responderer på klozapin for å finne ut om antipsykotika i det hele tatt har en effekt som veier opp for bivirkningene.

Artikkelens konklusjoner

Artikkelforfatterene anbefaler å behandle akutte psykoser med laveste effektive dose av antipsykotika. Man bør bruke antipsykotika som i liten grad gir vektoppgang når det er mulig (bør vi her vesentlig redusere bruken av Zyprexa?). Vi bør også vurdere en partiell agonist (som i praksis vil si aripiprazol som man allerede i dag i stor grad velger for unge nysyke). Etter “recovery” bør man bruke laveste mulige dose som gir frihet fra problematiske psykotiske symptomer, og for en liten andel av pasienter vil det si at de ikke skal ha antipsykotika i det hele tatt. De nevner også behovet for god tilgang til ikke-farmakologiske tiltak.

De friskeste og dårligste pasientene har ofte liten nytte av antipsykotika. Men ved TRS bør man alltid få prøve ut klozapin.

Mine konklusjoner

Jeg sitter fortsatt igjen med mange spørsmål etter å ha lest denne artikkelen, men den oppmoder til større varsomhet vedrørende langtidsbruk av antipsykotika. Abilify kan være et nyttig medikament å begynne med, kanskje i større grad enn i dag. Samtidig kommer vi ikke utenom at en del pasienter har stor nytte av antipsykotika. Brukermedvirkning er helt sentralt, men det er vi som sitter på fagkunnskapen, og jeg har fått noe mer kunnskap jeg kan bruke i samtaler med pasientene mine.